Η ΒΡΑΔΥΚΑΡΔΙΑ ΚΑΙ Η ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΦΛΕΒΟΚΟΜΒΟΥ

- Αναρτήθηκε στις : 12/03/2017 από Πισσαρίδης Κώστας

Βραδυκαρδία έχουμε όταν η καρδιά συσπάται λιγότερο από 60 φορές το λεπτό, στη διάρκεια που ο άνθρωπος είναι ξύπνιος.

Σημαντική βραδυκαρδία έχουμε όταν αυτή συσπάται λιγότερο από 50 φορές το λεπτό και απαράδεκτη βραδυκαρδία όταν αυτή συσπάται λιγότερο από 40 φορές το λεπτό (όλες οι περιπτώσεις αναφέρονται σε άνθρωπο που δεν κοιμάται).

Βραδυαρρυθμία λέγεται η περίπτωση που ταυτόχρονα με την βραδυκαρδία υπάρχει και αρρυθμία.

Οι βραδυκαρδίες και οι βραδυαρρυθμίες μπορεί να οφείλονται σε εκφύλιση (γήρανση και ίνωση) των ειδικών κυττάρων που παράγουν ή διαδίδουν– μεταφέρουν το ηλεκτρικό ρεύμα από τους κόλπους στο μυοκάρδιο των κοιλιών ή σε εξωτερικούς παράγοντες που δρουν στην καρδιά (π.χ. Υποθυρεοειδισμός).

Οι εξωτερικοί παράγοντες που προκαλούν βραδυκαρδία- βραδυαρρυθμία είναι η αυξημένη δράση του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, ορισμένα φάρμακα και ορισμένοι βλαπτικοί παράγοντες στα ειδικά κύτταρα παραγωγής και μεταφοράς του ηλεκτρισμού στις κοιλίες.

Οι βλαπτικοί παράγοντες μπορεί να είναι λοιμώξεις, ρευματοπάθειες, νόσοι εναποθέσεων (π.χ. Αμυλοείδωση), μειωμένη οξυγόνωση του αίματος, Ιατρικές παρεμβάσεις κλπ.

Η μόνιμη βραδυκαρδία δείχνει εκφύλιση ή μόνιμη εξωτερική βλάβη, ενώ η παροδική δείχνει συνδυασμό εκφύλισης και εξωτερικού παροδικού παράγοντα.

Μια από τις αιτίες που προκαλούν βραδυκαρδία ή βραδυαρρυθμία είναι και η Νόσος του Φλεβοκόμβου ή Sinus Node Disease- SND (Μερικές φορές αναφέρεται στην βιβλιογραφία σαν Sick Sinus Syndrome- SSS).

Άλλη αιτία βραδυκαρδίας ή βραδυαρρυθμίας είναι οι Κολποκοιλιακοί Αποκλεισμοί 2^ου ή 3^ου βαθμού.

ΠΑΥΣΗ ΚΑΙ ΒΡΑΔΥΚΑΡΔΙΑ ΑΠΟ ΕΚΤΑΚΤΕΣ ΚΟΛΠΙΚΕΣ ΣΥΣΤΟΛΕΣ

Μια παύση μπορεί να προκληθεί επίσης από πολύ πρώιμη έκτακτη κολπική συστολή που δεν μπορεί να εκπολώσει τις κοιλίες, οπότε δεν ακολουθείται από QRS.

Αυτό συμβαίνει λόγω του ότι ο κολποκοιλιακός κόμβος είναι ακόμη σε ανερέθιστη περίοδο (δεν μπορεί να εκπολωθεί), οπότε δεν μπορεί να προχωρήσει το ηλεκτρικό ρεύμα μέσα από αυτόν για να φτάσει στις κοιλίες.

Βραδυκαρδία (με τους μισούς παλμούς) μπορεί να συμβεί σ’ αυτή την περίπτωση, αν υπάρχει εναλλάξ μια κανονική συστολή με μια πολύ πρώιμη έκτακτη κολπική συστολή, σε μορφή διδυμίας, οπότε τότε έχουμε μόνο τις μισές συσπάσεις των κοιλιών (μισά QRS), συγκριτικά με τις συσπάσεις των κόλπων (Ρ).

Η ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΦΛΕΒΟΚΟΜΒΟΥ

Η Νόσος του Φλεβοκόμβου περιλαμβάνει διάφορες παθολογικές καταστάσεις που αφορούν την δημιουργία του ηλεκτρικού ρεύματος (των διαδοχικών εκπολώσεων- επαναπολώσεων) στον φλεβόκομβο και την εξάπλωση του στους κόλπους. Αυτές είναι:

1) η επίμονη φλεβοκομβική βραδυκαρδία,

2) η ανικανότητα αύξησης των παλμών στην άσκηση (αν δεν μπορεί να ανιχνευθεί κάποια άλλη αιτία που την προκαλεί),

3) η φλεβοκομβική παύση (μόνιμη ή παροξυσμική). Σ’ αυτήν αναλαμβάνει ρυθμός διαφυγής. Δηλαδή μετατρέπονται σε βηματοδότη κύτταρα από χαμηλότερο σημείο (κολποκοιλιακός κόμβος-δεμάτιο του His- ίνες του Purkinje), ώστε να διατηρηθεί η ζωή.

4) η εναλλαγή κολπικής μαρμαρυγής (ή πτερυγισμού) με φλεβοκομβική βραδυκαρδία ή με βραδυαρρυθμία (βραδυ-ταχύ σύνδρομο)

5) ο κομβο-κολπικός αποκλεισμός (παράγεται ρεύμα στον φλεβόκομβο, αλλά δεν προχωρά λόγω ίνωσης στον κόλπο) κ.λ.π.

Η νόσος του φλεβοκόμβου είναι κυρίως νόσος των ηλικιωμένων ανθρώπων (λόγω εκφύλισης και εναπόθεσης κολλαγόνου- ίνωσης) και συμβαίνει περίπου σε ένα άνθρωπο ανά 1250 ανά έτος όσο αυξάνεται η ηλικία.

Όμως παρατηρείται σε οποιαδήποτε ηλικία υπάρχει αιτία που προκαλεί βλάβη στα κύτταρα του φλεβόκομβου (π.χ. ισχαιμία).

Η περίπτωση ξαφνικού θανάτου είναι πολύ μικρή σε δυσλειτουργία του φλεβόκομβου, έτσι η τοποθέτηση μόνιμου βηματοδότη αποτρέπει τα συγκοπτικά επεισόδια και τους τραυματισμούς από αυτά.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΗΛΕΚΤΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΣ

Για να συσταλεί και να εκτοξεύσει το αίμα ο καρδιακός μυς, πρέπει να διεγερθεί από ηλεκτρικό ρεύμα.

Το ηλεκτρικό ρεύμα, η καρδιά το παράγει μόνη της, στον φλεβόκομβο (ειδικά κύτταρα που εκπολώνονται- επαναπολώνονται αυτόματα) που βρίσκεται στον δεξιό κόλπο.

Ο φλεβόκομβος επηρεάζεται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα και με τη δράση του παρασυμπαθητικού προκαλείται βραδυκαρδία ενώ με τη δράση του συμπαθητικού προκαλείται ταχυκαρδία.

Το ηλεκτρικό ρεύμα αφού βγει από τον φλεβόκομβο, προκαλεί αρχικά τη σύσπαση των δυο κόλπων και μετά φτάνει σε έναν ¨υποσταθμό¨ που λέγεται κολποκοιλιακός κόμβος (ώστε να περάσει από εκεί στις κοιλίες).

Από τον κολποκοιλιακό κόμβο το ηλεκτρικό ρεύμα συνεχίζει να κινείται μέσω ενός δεματίου νευρικών ινών (δεμάτιο του His) που στη συνέχεια χωρίζεται στο δεξιό και το αριστερό δεμάτιο του His, για να φτάσει στο μυοκάρδιο των δυο κοιλιών, μέσω των τελικών νευρικών ινών αγωγής ρεύματος (ίνες του Purkinje).

ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΩΝ ΒΡΑΔΥΚΑΡΔΙΩΝ- ΒΡΑΔΥΑΡΡΥΘΜΙΩΝ

Τα συμπτώματα των επίμονων βαρειών βραδυκαρδιών οφείλονται σε μείωση της διακινούμενης ποσότητας αίματος ανά ένα λεπτό και είναι η εύκολη εξάντληση, η μειωμένη ικανότητα άσκησης και η δύσπνοια, ιδίως στο βάδισμα. Μπορεί όμως να δημιουργηθεί συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια με έντονη δύσπνοια.

Επίσης μπορεί να υπάρχει θολή όραση, στηθαγχικός πόνος και αίσθημα παλμών και επιπλέον λόγω μείωσης της τροφοδοσίας του εγκεφάλου με αίμα, σύγχυση, απάθεια, ευερεθιστότητα, μείωση αντίληψης, ίλιγγος κλπ.

Σε βαρειές διαλείπουσες βραδυκαρδίες, λόγω ξαφνικής μείωσης της αιμάτωσης του εγκεφάλου, παρατηρείται ζάλη ή προσυγκοπή ή συγκοπή και επιπλέον υπάρχει ο κίνδυνος ξαφνικού θανάτου είτε λόγω πολλών δευτερολέπτων ασυστολίας (χωρίς σύσπαση) είτε λόγω κοιλιακής μαρμαρυγής.

Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΦΛΕΒΟΚΟΜΒΟΥ

Η εξέλιξη και η πρόγνωση του κυρίως εξαρτώνται από την πάθηση που προκάλεσε τη νόσο του φλεβοκόμβου όμως η περίπτωση ξαφνικού θανάτου είναι πολύ μικρή από μόνο τη νόσο του φλεβόκομβου.

Γενικά υπάρχει τάση για αυξημένες ταχυαρρυθμίες (και εμβολικά εγκεφαλικά επεισόδια από αυτές) και επίσης ένα ποσοστό εμφανίζει επιπλέον και κολποκοιλιακό αποκλεισμό (προφανώς από την ίδια αιτία που προκάλεσε τη νόσο του φλεβοκόμβου).

Στους μισούς με τη νόσο, θα εμφανιστεί κάποια στιγμή μελλοντικά το βραδυ-ταχύ σύνδρομο.

ΑΙΤΙΕΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΦΛΕΒΟΚΟΜΒΟΥ

Η συνηθέστερη μόνιμη αιτία είναι η ιδιοπαθής εκφύλιση (από εναπόθεση κολλαγόνου) στη μεγάλη ηλικίας (7^η-8^η δεκαετία).

Η συνηθέστερη παροδική αιτία της νόσου του φλεβοκόμβου είναι ορισμένα φάρμακα.

Αυτά είναι οι β-αναστολείς, η Διλτιαζέμη, η Βεραπαμίλη, η Δακτυλίτιδα, η Ivabradine, διάφορα αντιαρρυθμικά φάρμακα, ορισμένα φάρμακα για τη Νόσο του Alzheimer (π.χ. rivastigmine- Εxelon/ donepezil), ορισμένα Συμπαθολυτικά φάρμακα για την υπέρταση (η Κλονιδίνη- Catapresan και για την υπέρταση της Εγκυμοσύνης το Μεθυλντόπα- Aldomet) κλπ.

Συχνή αιτία της νόσου του φλεβοκόμβου είναι επίσης η ισχαιμία του φλεβόκομβου. Αυτός αιματώνεται είτε από τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία (60%) είτε από την περισπωμένη αρτηρία (40%).

Άλλες σπάνιες αιτίες της νόσου του φλεβοκόμβου είναι νόσοι εναποθέσεων (π.χ. Αμυλοείδωση, Σαρκοείδωση, Αιμοχρωμάτωση, Καρκίνος) νόσοι του συνδετικού ιστού ( π.χ. σκληροδερμία), Μεταβολικές αιτίες (π.χ. υποθυροειδισμός), η Υποξαιμία και σπάνια από μέλι που περιέχει Grayanotoxin από το Ροδόδεντρο (το ponticum ή κοινό, το luteum ή κίτρινη αζαλέα κλπ.).

Τελευταίως αναδεικνύονται και γενετικές οικογενείς αιτίες βραδυκαρδίας από μεταλλάξεις γονιδίων που αφορούν κανάλια διόδου ιόντων στη μεμβράνη όπως του HCN4, του SCN5A ή τη ρυθμιστική της προσαρμογής πρωτεΐνη της μεμβράνης ANK2 ή την πρωτεΐνη που χειρίζεται το Ca⁺⁺ στο κυτταροπλασματικό δίκτυο RYR2 κλπ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5063261/

Ο ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Αν το ΗΚΓφημα δείχνει κάποια από τις παθολογικές καταστάσεις της Νόσου του Φλεβοκόμβου η διάγνωση τίθεται άμεσα (μόνιμη χρόνια νόσος).

Αν ο άνθρωπος προσέλθει με ιστορικό συγκοπτικού επεισοδίου και η νόσος είναι διαλείπουσα, πρέπει να καταγραφεί σε ΗΚΓφημα ή Holter (24ωρο ηλεκτροκαρδιογράφημα) ή σε Implantable Loop Recorder- ILR κάποια από τις παθολογικές καταστάσεις της Νόσου του Φλεβοκόμβου ώστε να τεθεί η διάγνωση.

(Το Implantable Loop Recorder- ILR είναι ένα μίνι Holter που μπαίνει υποδόρια και καταγράφει για χρόνια το ΗΚΓμα. Είναι χρήσιμο ιδίως σε ηλικιωμένους με ανεξήγητες συγκοπές.)

Οπωσδήποτε πρέπει να αποκλειστούν προηγουμένως οι αντανακλαστικές- αγγειοκινητικές αιτίες του συγκοπτικού επεισοδίου (κυρίως η κοινή λιποθυμία και η διέγερση υπερευαίσθητου καρωτιδικού κόλπου).

Επίσης πρέπει να αναζητηθεί η ύπαρξη οποιασδήποτε αναστρέψιμης κατάστασης μπορεί να προκαλέσει την δυσλειτουργία του φλεβόκομβου.

Αρχικά λοιπόν θα ελεγχθεί το ιστορικό, θα γίνει φυσική εξέταση περιλαμβανομένης μέτρησης της πίεσης σε όρθια θέση και θα γίνει ΗΚΓφημα και υπερηχοκαρδιογράφημα.

Επιπλέον θα γίνει δοκιμασία κοπώσεως και ίσως ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος (είναι μειωμένης ευαισθησίας στη νόσο του φλεβοκόμβου). Θα ελεγχθεί επίσης αν υπάρχει αγγειοκινητικός (baroreflex) μηχανισμός με το Tild test και με μασάζ του καρωτιδικού βολβού.

Για αποκλεισμό εξωτερικών αναστρέψιμων αιτίων που προκαλούν δυσλειτουργία του φλεβόκομβου χρειάζεται και λήψη αίματος για έλεγχο της TSH (για υποθυρεοειδισμό), του Na+, του K+, του Ca++ κλπ.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΟΥ ΦΛΕΒΟΚΟΜΒΟΥ

Σε εύρεση σε ΗΚΓφημα ασυμπτωματικής εκδήλωσης της Νόσου του φλεβοκόμβου δεν χορηγείται θεραπεία.

Αν όμως παρουσιάζει το βραδυ-ταχύ σύνδρομο ίσως χρειαστεί τοποθέτηση βηματοδότη (δες πιο κάτω), ώστε να μπορούν να χορηγηθούν φάρμακα για την ταχυαρρυθμία (από κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμό) ή την κολπική ταχυκαρδία.

Η τοποθέτηση μόνιμου βηματοδότη στη δυσλειτουργία του φλεβόκομβου δεν παρατείνει τη ζωή και γίνεται για την αποφυγή τραυματισμού αν γίνει νέο συγκοπτικό επεισόδιο.

Συχνά η απόφαση για τοποθέτηση βηματοδότη σε δυσλειτουργία του φλεβόκομβου συνοδεύεται από αβεβαιότητα λόγω της μη σίγουρης χρονικής σύνδεσης του συμπτώματος με τη βραδυκαρδία (ή την παύση).

Η απόλυτη ένδειξη για την τοποθέτηση βηματοδότη είναι όταν την ίδια τη στιγμή του συγκοπτικού- προσυγκοπτικού επεισοδίου καταγραφεί σε ΗΚΓφημα (ή σε Holter ή σε εμφυτεύσιμο για χρόνια καταγραφικό- ILR) η βραδυκαρδία ή η παύση.

Εννοείται ότι πριν τοποθετηθεί βηματοδότης πρέπει:

1) να υπάρχει σύμπτωμα (συγκοπτικό επεισόδιο ή απρόκλητη πτώση κλπ.) στο ιστορικό.

Όμως πρέπει να αποκλειστούν προηγουμένως οι αντανακλαστικές- αγγειοκινητικές αιτίες του συγκοπτικού επεισοδίου (κυρίως η κοινή λιποθυμία και η διέγερση υπερευαίσθητου καρωτιδικού κόλπου).

2) να αποκλειστεί η αυξημένη δράση του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, (για παράδειγμα σε αθλητές ή σε άλλους που έχουν βαρειά σωματική εργασία)

3) να αναζητηθεί προηγουμένως η ύπαρξη οποιασδήποτε αναστρέψιμης κατάστασης μπορεί να προκαλέσει την δυσλειτουργία του φλεβόκομβου.

4) Εννοείται ότι δεν τοποθετείται βηματοδότης αν έχει καταγραφεί ότι τη στιγμή του συγκοπτικού επεισοδίου δεν υπήρχε βραδυκαρδία ή παύση.

ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΜΟΝΙΜΟΥ ΒΗΜΑΤΟΔΟΤΗ

Σύμφωνα με την Αμερικανική και Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία η τοποθέτηση βηματοδότη (προτιμούνται οι διπλο-εστιακοί-DDD που χορηγούν ηλεκτρικό ερέθισμα πρώτα στον δεξιό κόλπο και μετά στη δεξιά κοιλία) συνιστάται:

(Όπου αναφέρεται Βραδυκαρδία = κάτω από 40 παλμοί/λεπτό, σε άνθρωπο που δεν κοιμάται / Όπου αναφέρεται Παύση = περισσότερο από 3 δευτερόλεπτα, σε άνθρωπο που δεν κοιμάται).

1) Όταν υπάρχει ΣΥΜΠΤΩΜΑ (συγκοπτικό επεισόδιο ή απρόκλητη πτώση) και ΚΑΤΑΓΡΑΦΕΙ είτε βραδυκαρδία είτε φλεβοκομβική παύση. Τα ανωτέρω δεν είναι απαραίτητο να αποδειχτεί ότι συνυπάρχουν την ίδια στιγμή.

2) Σε ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ (δύσπνοια, εξάντληση κλπ.) αδυναμία αύξησης των παλμών πάνω από 100 στη μέγιστη κόπωση ή πάνω από το 70% της μέγιστης αναμενόμενης για την ηλικία (220-ηλικία), χωρίς φταίει κάποιο φάρμακο.

Κατά την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία δεν είναι σίγουρη η χρησιμότητα της τοποθέτησης μόνιμου βηματοδότη σ’ αυτή την περίπτωση, οπότε αποφασίζουμε ανάλογα με τον κάθε ασθενή και τη δραστηριότητα του.

3) Σε συμπτωματική (συγκοπτικό επεισόδιο ή απρόκλητη πτώση, δύσπνοια κλπ.) βραδυκαρδία ή παύση αν χρειάζεται οπωσδήποτε κάποιο φάρμακο που προκαλεί στον άνθρωπο τη βραδυκαρδία ή την παύση.

(π.χ. σε βραδυ-ταχύ σύνδρομο χρειάζεται φάρμακο που να αποτρέπει την ταχυαρρυθμία όμως χρειάζεται και ο βηματοδότης για να μην αφήνει τους παλμούς να πέσουν κάτω από κάποιο όριο).

4) Σε ύπαρξη συγκοπής ανεξήγητης- άγνωστης αιτίας στο ιστορικό και εύρεση ή πρόκληση σημαντικών ανωμαλιών στη λειτουργία του φλεβόκομβου (βραδυκαρδίας ή παύσης) σε ηλεκτροφυσιολογική μελέτη.

5) Σε ύπαρξη εξωτερικής αιτιολογίας αντανακλαστικής (Reflex) συγκοπής στο ιστορικό ανθρώπων άνω των 40 ετών και εύρεση συμπτωματικής παύσης.

6) Σε ύπαρξη συγκοπής ανεξήγητης– άγνωστης αιτίας και εύρεση Ασυμπτωματικής παύσης > 6 δευτερολέπτων.

7) Σε ΕΛΑΦΡΩΣ συμπτωματικούς ανθρώπους (χωρίς συγκοπή, προσυγκοπή, πτώσεις κλπ.) με μόνιμους παλμούς < 40/ λεπτό (στη διάρκεια που είναι ξύπνιος) μπορεί να σκεφτούμε την τοποθέτηση μόνιμου βηματοδότη (οδηγία τύπου ΙΙβ- το όφελος είναι σχεδόν ίδιο με την πιθανή ζημιά).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# Απαράδεκτη βραδυκαρδία, βραδυαρρυθμία και παύσεις μπορεί να συμβούν από Νόσο του Φλεβοκόμβου ή από Νόσο του Κοποκοιλιακού Κόμβου (Κολποκοιλιακό Αποκλεισμό).

# Η νόσος του Φλεβοκόμβου οφείλεται κυρίως σε εκφύλιση και εναπόθεση κολλαγόνου και περιλαμβάνει διάφορες παθολογικές καταστάσεις που αφορούν την δημιουργία του ηλεκτρικού ρεύματος στον φλεβόκομβο και την εξάπλωση του στους κόλπους.

# Σε ύπαρξη συγκοπτικού επεισοδίου πριν τεθεί η διάγνωση της Νόσου του Φλεβοκόμβου, οπωσδήποτε πρέπει να αποκλειστούν προηγουμένως οι αντανακλαστικές- αγγειοκινητικές αιτίες, όπως η κοινή λιποθυμία και η διέγερση υπερευαίσθητου καρωτιδικού κόλπου.

# Επίσης πρέπει να αναζητηθεί η ύπαρξη οποιασδήποτε αναστρέψιμης κατάστασης μπορεί να προκαλέσει την δυσλειτουργία του φλεβόκομβου όπως ορισμένα φάρμακα.

# Τελευταίως αναδεικνύονται και γενετικές οικογενείς αιτίες βραδυκαρδίας από μεταλλάξεις γονιδίων που αφορούν διάφορους σχηματισμούς, όπως κανάλια διόδου ιόντων στη μεμβράνη των κυττάρων.

# Η τοποθέτηση μόνιμου βηματοδότη θα χρειαστεί κυρίως:

Αν υπάρχουν συμπτώματα όπως συγκοπτικό επεισόδιο και εύρεση βραδυκαρδίας <40/λεπτό ή παύσης > 3 δευτερόλεπτα.

Ή αν χρειάζεται οπωσδήποτε κάποιο φάρμακο (σε βραδυ-ταχύ σύνδρομο) που προκαλεί στον άνθρωπο τη βραδυκαρδία ή την παύση.

Επίσης σε ύπαρξη συγκοπής άγνωστης αιτιολογίας και εύρεση ασυμπτωματικής παύσης > 6 δευτερολέπτων.

# Η τοποθέτηση του βηματοδότη θα γίνει για να αποτραπούν οι συγκοπές και οι τραυματισμοί από αυτές.

# Μελλοντικά ίσως επιτευχθεί γονιδιακή θεραπεία ή θεραπεία με βλαστοκύτταρα αντί για τοποθέτηση μόνιμου βηματοδότη.

http://www.cell.com/trends/molecular-medicine/abstract/S1471-4914(15)00192-6