Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ ΚΑΙ ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ PCSK9
Πρόσφατα κατασκευάστηκαν 2 φάρμακα μονοκλωνικά αντισώματα (πλήρως ανθρώπινα) που αναστέλλουν το ένζυμο PCSK9, η Alirocumab (Praluent της εταιρίας Sanofi) και η Evolocumab (Repatha της εταιρίας Amgen) και έτσι μειώνουν την LDL Χοληστερίνη που κυκλοφορεί στο αίμα.
Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τους διαθέσιμους υποδοχείς LDL χοληστερίνης (που ανακυκλώνονται) στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, οπότε απομακρύνεται περισσότερη LDL χοληστερίνη από το αίμα.
Το επιτυγχάνουν μέσω αναστολής του ενζύμου PCSK9 (που καταστρέφει τους υποδοχείς LDL χοληστερίνης).
Υπ’ όψιν ότι γνωρίζαμε γι’ αυτά μόνο ότι μειώνουν την LDL και δεν γνωρίζαμε αν μειώνουν τα καρδιαγγειακά επεισόδια.
Τον Μάρτιο του 2017, όμως, είχαμε με τη μελέτη Fourier και απόδειξη μείωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων για την Evolocumab (αλλά όχι των καρδιαγγειακών θανάτων).
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664#t=article
Τα φάρμακα αυτά χορηγούνται με ένεση ανά 15ημερο. Δυστυχώς το ετήσιο κόστος τους είναι περίπου 11.000 ευρώ για την Alirocumab και περίπου 5.500 ευρώ για την Evolocumab.
Το ένζυμο (πρωτεΐνη) PCSK9 ενώνεται με τους υποδοχείς της LDL χοληστερίνης (LDL-R) που βρίσκονται στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων και προκαλεί την καταστροφή τους όπως και της LDL χοληστερίνης (LDL-C) όταν εισέλθουν στο ηπατοκύτταρο.
Έτσι επιστρέφουν- ανακυκλώνονται λιγότεροι υποδοχείς της LDL χοληστερίνης στην επιφάνεια των κυττάρων για να ξανα-υποδεχτούν σωματίδια της LDL χοληστερίνης.
Με αυτόν τον τρόπο το ένζυμο PCSK9 αυξάνει την ποσότητα της LDL χοληστερίνης που κυκλοφορεί στο αίμα.
Το ένζυμο PCSK9 χρειάζεται στον οργανισμό για λόγους ομοιοστασίας, δηλαδή για να μην μειώνεται πολύ η LDL χοληστερίνη (LDL-C) στο αίμα από τη δράση των υποδοχέων της LDL χοληστερίνης (LDL-R) που βρίσκονται στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων.
Μερικοί ερευνητές σκέφτηκαν λοιπόν να απενεργοποιήσουν- καταστρέψουν το ένζυμο PCSK9, οπότε θα υπάρχουν περισσότεροι υποδοχείς της LDL στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων που θα μειώνουν την LDL που κυκλοφορεί στο αίμα.
Με αυτόν τον τρόπο αυτή θα εναποτίθεται λιγότερο στο εσωτερικό των αρτηριών για να δημιουργεί στενώσεις.
Έτσι κατασκευάστηκαν 3 φάρμακα μονοκλωνικά αντισώματα – αναστολείς του ενζύμου PCSK9 που εμποδίζουν την δράση του. Τα δύο από αυτά, η Alirocumab και η Evolocumab εγκρίθηκαν από το FDA τον Ιούλιο και Αύγουστο του 2015.
Η bococizumab (δεν είναι πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα) της εταιρίας Pfizer βρίσκεται σε διαδικασία έγκρισης.
Σε ποιους όμως χορηγούμε αναστολέα του ενζύμου PCSK9 ?
# Σύμφωνα με τελευταία ενημέρωση (Σεπτέμβριος 2017) του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας: Στις πιο κάτω περιπτώσεις θα συναποφασιστεί με τον ασθενή η χορήγηση ή όχι, αναστολέα του ενζύμου PCSK9.
http://www.onlinejacc.org/content/early/2017/08/30/j.jacc.2017.07.745
Α) Σε περίπτωση σταθερής κλινικής καρδιαγγειακής νόσου με λήψη Στατίνης + Εζετιμίμπης για δευτερογενή πρόληψη:
Oι αναστολείς PCSK9 μπορεί να χορηγηθούν επιπλέον της Εζετιμίμπης ή αντί της Εζετιμίμπης αν με το συνδυασμό της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής Στατίνης και Εζετιμίμπης δεν έχει καταφέρει επιτευχθεί ο στόχος της μείωσης της LDL σε λιγότερο από 70 mg/dL (ή σε λιγότερο από 100 mg/dL η μη HDL χοληστερίνη) ή αν δεν έχει μειωθεί περισσότερο από 50% η LDL.
Β) Σε περίπτωση σταθερής καρδιαγγειακής νόσου + άλλων επιβαρυντικών παθήσεων– καταστάσεων με λήψη Στατίνης για δευτερογενή πρόληψη:
Σε περίπτωση κλινικής καρδιαγγειακής νόσου και συνύπαρξη άλλων* παθήσεων- καταστάσεων οι αναστολείς PCSK9 μπορεί να χορηγηθούν επιπλέον της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής Στατίνης (ή να χορηγηθεί η Εζετιμίμπη αν χρειάζεται λιγότερη από 25% μείωση της LDL) αν η LDL δεν έχει μειωθεί σε λιγότερο από 70 mg/dL (ή σε λιγότερο από 100 mg/dL η μη HDL χοληστερίνη). (Αν χρειαστεί θα συγχορηγηθούν και τα 3 σε επόμενη φάση.)
* Άλλες παθήσεις- καταστάσεις θεωρούνται οι εξής: Σ. Διαβήτης ή πρόσφατο καρδιαγγειακό επεισόδιο (< 3 μηνών) ή αν έγινε οξύ επεισόδιο ενώ λάμβανε επαρκή θεραπεία Στατίνης ή αν υπάρχει χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια ή αν είναι αυξημένη η λιποπρωτείνη a (Lp-a) ή αν η LDL ήταν αρχικά πάνω από 190 ή αν οι άλλοι παράγοντες κινδύνου δεν μπορούν να ρυθμιστούν.
Βεβαίως υπάρχει και ο αντίλογος:
Πρόσφατα ο John Mandrola σχολίασε στο Μedscape ότι δεν μπορούμε να καλοδεχτούμε τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9, αν αυτοί δεν δείξουν όφελος στη μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων και αν δεν έχουμε μακροχρόνια απόδειξη ασφάλειας με τη χρήση τους.
Πάντως προσωπικά μου φαίνεται πιο λογικό να χορηγείται ήδη ο Συνδυασμός Στατίνης + Εζετιμίμπης και αν χρειάζεται τότε να προστίθεται σαν 3ο φάρμακο ο αναστολέας του ενζύμου PCSK9. Αν και όταν κατέβει υπερβολικά η LDL χοληστερίνη, τότε αφαιρούμε την Εζετιμίμπη.
