Η ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ (Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ – ΑΠΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΜΑΣ ΑΠΟ ΤΗ ΖΩΗ ΠΟΥ ΚΑΝΟΥΜΕ)

- Αναρτήθηκε στις : 14/09/2019 από Πισσαρίδης Κώστας

Δεν είμαστε έρμαια του DNA μας, της κληρονομικότητας μας. Ο κάθε άνθρωπος είναι αποτέλεσμα όχι μόνο του DNA του, αλλά και των περιβαλλοντικών συνθηκών, των εμπειριών του και του τρόπου ζωής του.

Η μοίρα μας δεν προκαθορίζεται μόνο από τα γονίδια (DNA) που κληρονομήσαμε από τους γονείς μας αλλά και από το ποια γονίδια από αυτά που έχουμε είναι σε λειτουργία (για την παραγωγή πρωτεΐνης) και ποια από αυτά είναι απενεργοποιημένα.

Σαν επιγενετικές αλλαγές στον οργανισμό ορίζονται οι αλλαγές στα χαρακτηριστικά των κυττάρων (διαφορετικές για κάθε είδος κυττάρων) που γίνονται με την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση διαφόρων γονιδίων ανάλογα με το κάθε περιβάλλον και για συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα.

Με αυτό τον τρόπο δημιουργούνται αλλαγές στα χαρακτηριστικά του οργανισμού (φαινότυπος), χωρίς να αλλάζει ο γενότυπος (η αλληλουχία των βάσεων του DNA).

Οι επιγενετικές αλλαγές είναι ο βασικός μηχανισμός της διαφοροποίησης των κυττάρων και των ιστών, της φυσιολογικής ανάπτυξης του οργανισμού και της εκδήλωσης διαφόρων παθήσεων.

[Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Όταν το κύτταρο ή ο οργανισμός χρειάζονται την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (για την κατασκευή, λειτουργία και ρύθμιση οργάνων και ιστών), το γονίδιο που αντιστοιχεί σ’ αυτή την πρωτεΐνη, ενεργοποιείται.]

Με τις επιλογές μας, τον τρόπο ζωής μας, μπορούμε να ενεργοποιήσουμε ή να απενεργοποιήσουμε γονίδια μας (regulation of gene expression ή gene regulation) !!

Η βιολογική μας ηλικία (φαινοτυπική ή επιγενετική ηλικία) παρατείνεται αν έχουμε μειωμένο σωματικό βάρος, αν ασκούμαστε, αν καταναλώνουμε πολλά φρούτα, λαχανικά, ψάρια, αν είμαστε αισιόδοξοι, δεν προκαλούμε καυγάδες κλπ.

Η ενεργοποίηση και απενεργοποίηση των γονιδίων οδηγεί στη δημιουργία πάνω από 200 διαφορετικών κυττάρων με διαφορετικές λειτουργίες και μορφές (κυτταρική διαφοροποίηση – εξειδίκευση) και στη μορφογένεση στο έμβρυο, παρ’ όλο που όλα τα κύτταρα έχουν τα ίδια ακριβώς γονίδια με το πρώτο κύτταρο του εμβρύου, το γονιμοποιημένο ωάριο (ζυγώτης).

Αυτό γίνεται με την ενεργοποίηση ειδικών συνδυασμών γονιδίων, διαφορετικών σε κάθε διαφορετικό κύτταρο, παρ’ όλο που όλα τα κύτταρα μας έχουν ακριβώς το ίδιο αρχικό DNA, του ζυγώτη !!

Πέρα από την εμβρυική ηλικία, υπάρχουν ακόμη δυο περίοδοι της ζωής που ο οργανισμός επηρεάζεται πολύ το περιβάλλον. Η μια είναι η πρώιμη παιδική ηλικία και η άλλη είναι τα χρόνια της εφηβείας.

Οι επιγενετικές αλλαγές διατηρούνται- μεταφέρονται στις επόμενες γενιές των κυττάρων με τις κυτταρικές διαιρέσεις (μίτωση), δηλαδή όσο και η ζωή του οργανισμού, μπορούν όμως να αλλάξουν, αν τα γονίδια του DNA σε κάθε κύτταρο δέχονται διαφορετικά σήματα- ερεθίσματα, οπότε αλλάζουν ανάλογα με τις συνθήκες, με το στάδιο της ανάπτυξης κλπ.

Έτσι, ευτυχώς οι “κακές” επιγενετικές αλλαγές, που οδηγούν σε παθήσεις, μπορούν να αναστραφούν με αλλαγή των υγιεινο- διαιτητικών συνηθειών και τον τρόπο αντιμετώπισης της ζωής, σε αντίθεση με το γενότυπο που αλλάζει σπάνια και μόνο αν συμβεί μετάλλαξη ή βλάβη του DNA.

Βέβαια η ζημιά που ήδη πρόλαβε να γίνει, πολλές φορές δεν μπορεί να αναστραφεί, π.χ. αν έχει γίνει αθηρωμάτωση ή έμφραγμα ή εγκεφαλικό κλπ.

Τα “ερεθίσματα” για τις επιγενετικές αλλαγές είτε προέρχονται από το ίδιο το κύτταρο ή τα γειτονικά του κύτταρα (σαν μέρος της φυσιολογικής ανάπτυξης και λειτουργίας) είτε προέρχονται από το περιβάλλον.

Τα ερεθίσματα από το περιβάλλον εξαρτώνται από το είδος της διατροφής, το κάπνισμα, την άσκηση, την ύπαρξη άγχους, από διάφορα είδη ακτινοβολίας, από χημικές ουσίες που τρώμε ή κάθονται στο δέρμα μας, από τη μόλυνση του αέρα, από το μικροβίωμα, από ιώσεις, από τις διαπροσωπικές σχέσεις, ακόμη και από την εποχή του χρόνου κλπ.

[Μικροβίωμα είναι οι μικροοργανισμοί (περίπου 150 τρισεκατομμύρια !) που έχουν αποικίσει διάφορα σημεία του ανθρώπινου σώματος, κυρίως στο γαστρεντερικό σύστημα, στο δέρμα, στα βιο-υγρά κλπ.].

Ο πιο πάνω πίνακας δείχνει μερικά συστατικά τροφίμων που θεωρούνται ότι προστατεύουν από καρκίνο (SAM = S-adenosylmethionine. Το απαραίτητο αμινοξύ Μεθειονίνη χρησιμεύει τόσο για τη σύνθεση πρωτεϊνών όσο για τη δημιουργία της SAM. Αυτή προσφέρει μεθυλικές ομάδες για τη μεθυλίωση του DNA και των Ιστονών. Δες πιο κάτω).

Το πιο πάνω σχεδιάγραμμα δείχνει πως η Δυτικού τύπου διατροφή προκαλεί παθήσεις και πρόωρη γήρανση από βλαβερές επιγενετικές μεταβολές, σε αντίθεση με τη Μεσογειακή διατροφή.

# Οι παθήσεις που σχετίζονται με επιγενετικές αλλαγές είναι: Ο καρκίνος, η αθηρωμάτωση, το έμφραγμα, το εγκεφαλικό, η κολπική μαρμαρυγή, η καρδιακή ανεπάρκεια, ο σ. διαβήτης, η υπέρταση, οι αυτοάνοσες παθήσεις, το άσθμα, οι συγγενείς καρδιοπάθειες, το μεταβολικό σύνδρομο, νευροεκφυλιστικές παθήσεις, η κατάθλιψη κλπ.

Το περιβάλλον θεωρείται ότι συμμετέχει κατά 80% περίπου στη δημιουργία διαφόρων παθήσεων.

[Οι καρκίνοι οφείλονται τόσο σε μεταλλάξεις γονιδίων (σποραδικές ή κληρονομούμενες) όσο και σε επιγενετικές αλλαγές, όπως η απενεργοποίηση γονιδίων που επιδιορθώνουν το DNA, η ενεργοποίηση γονιδίων που ευνοούν τους όγκους (ογκογονίδια), η απενεργοποίηση γονιδίων που καταστέλλουν τους όγκους κλπ.]

ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΛΛΑΓΩΝ

Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, οι επιγενετικές αλλαγές δημιουργούνται σε κάθε κύτταρο ξεχωριστά από “ερεθίσματα– σήματα” που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια μέσω διαφόρων μηχανισμών ώστε να παραχθεί ή να σταματήσει η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης.

Οι επιγενετικές αλλαγές γίνονται μέσω επιγενετικών ενζύμων (π.χ. της DNA methyltransferase- DNMT / Ηistone methyltransferases – HMTs) ή/και μέσω αλλαγών στο υπόστρωμα που απαιτείται για τις επιγενετικές ενζυματικές αντιδράσεις.

[Τα “ερεθίσματα” είναι πρωτεΐνες που λέγονται transcription factors και ρυθμίζουν την έναρξη (οι activators) ή τη διακοπή (οι repressors) της λειτουργίας της RNA polymerase.

Η έναρξη και η διακοπή της λειτουργίας της RNA polymerase προκαλεί την έναρξη ή τη διακοπή της παραγωγής του mRNA από το συγκεκριμένο γονίδιο του DNA, με τελικό αποτέλεσμα την έναρξη ή τη διακοπή της παραγωγής της αντίστοιχης πρωτεΐνης.

Οι πρωτεΐνες καταπιεστές εμποδίζουν την κατασκευή πρωτεϊνών είτε εμποδίζοντας την αντιγραφή (transcription) του DNA σε mRNA μέσω αποκλεισμού της δράσης της RNA πολυμεράσης είτε εμποδίζοντας τη μετάφραση (translation) του mRNA σε αμινοξέα και πρωτεΐνες.]

Οι επιγενετικές αλλαγές γίνονται μέσω περίπλοκων μηχανισμών και επιπλέον υπάρχουν και αλληλεπιδράσεις και μεταξύ αυτών των μηχανισμών.

Οι κυριότεροι επιγενετικοί μηχανισμοί που συμβαίνουν για να ενεργοποιηθούν ή απενεργοποιηθούν διάφορα γονίδια στα κύτταρα είναι 3:

α) Μεθυλίωση των βάσεων Κυτοσίνης στο DNA, δηλαδή η ένωση μεθυλικής ομάδας (CH3) με τη βάση Κυτοσίνη, οπότε αλλάζει ο μικροσκελετός του DNA, χωρίς να αλλάζει η αλληλουχία των βάσεων.

Με τη μεθυλίωση ΣΤΑΜΑΤΑ η ενεργοποίηση αυτού του γονιδίου (δεν μπορεί να λειτουργήσει η RNA πολυμεράση).

[Η μεθυλίωση της Κυτοσίνης (μέσω της DNA methyltransferase ή DNMT) συμβαίνει στην περιοχή CpG Island (όπου υπάρχουν βάσεις C και G) του promoter τμήματος του γονιδίου.]

β) Μόρια RNA μικρού μήκους (π.χ. miRNA) που μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης (non-coding RNAs – ncRNAs).

Τα miRNAs (micro RNAs) είναι μικρά σε μήκος (περίπου 20 νουκλεοτίδια) RNAs που καταστρέφουν το mRNA και έτσι δεν παράγεται (ή μειώνεται) η αντίστοιχη πρωτεΐνη (post-transcriptional gene expression).

γ) Τροποποίηση των Ιστονών, από τη δράση ορισμένων ενζύμων στις “ουρές” τους.

Με την τροποποίηση των Ιστονών είτε ενεργοποιούνται είτε απενεργοποιούνται γονίδια.

[Οι Ιστόνες είναι οκταμερή, 8 πρωτεϊνών “μαζί”, το δε DNA είναι τυλιγμένο γύρω τους, σαν σε καρούλια, για να μην καταλαμβάνει πολύ χώρο (σε κάθε πυρήνα, υπάρχει DNA μήκους περίπου 2 μέτρων).

Επιπλέον οι Ιστόνες χρειάζονται για να μπορεί το κάθε γονίδιο του DNA να εκφράζεται (“λειτουργεί”) αν αυτό είναι τυλιγμένο χαλαρά γύρω τους ή αντίθετα να μην “λειτουργεί”, αν το DNA είναι τυλιγμένο σφικτά γύρω τους.

Τα ειδικά ένζυμα μπορεί να τοποθετούν ακετυλική ομάδα σε “ουρά” των Ιστονών (Histone AcetylTransferases ή HATs) οπότε το DNA που είναι τυλιγμένο γύρω τους “χαλαρώνει” και έτσι εκτίθενται γονίδια για να παραχθεί mRNA (το ίδιο γίνεται με μεθυλίωση σε συγκεκριμένα σημεία σε συγκεκριμένη ουρά).

Άλλα ένζυμα αφαιρούν την ακετυλική ομάδα (Histone DeACetylases ή HDACs) οπότε τυλίγεται πιο σφικτά το DNA, αποκρύπτονται γονίδια και σταματά η παραγωγή mRNA (το ίδιο γίνεται με μεθυλίωση σε άλλα συγκεκριμένα σημεία συγκεκριμένης ουράς).]

ΟΙ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΜΕΤΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟΥΣ ΑΠΟΓΟΝΟΥΣ ΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΩΝ ?

Η κληρονομικότητα συμβαίνει μέσω του DNA, όμως παρατηρείται και επιγενετική κληρονομικότητα (μεταφορά επιγενετικών μεταβολών, χαρακτηριστικών του γονιού στους απογόνους) σε φυτά, μικρόβια και άλλα ζώα, στα δε θηλαστικά παρατηρείται μερικές, ελάχιστες φορές.

Η ύπαρξη επιγενετικής κληρονομικότητας στους ανθρώπους πιθανόν να υπάρχει αλλά έχει αποδειχτεί μόνο για γονίδια που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του εμβρύου, προς το παρόν. (δες πιο κάτω)

Αν δεν βρεθούν οι ακριβείς μηχανισμοί μεταφοράς επιγενετικών πληροφοριών στους απογόνους (π.χ. μέσω της μείωσης ?), είναι δύσκολο αυτοί να αποδειχτούν από παρατήρηση μόνο.

Ο λόγος είναι ότι αν παρατηρούνται ομοιότητες μεταξύ των γενιών, αυτές μπορεί να οφείλονται στην πιθανή κληρονόμηση μεταλλάξεων του DNA, στον επηρεασμό του εμβρύου στη μήτρα (από τα ίδια ερεθίσματα με τη μητέρα) στον επηρεασμό του παιδιού από το ίδιο περιβάλλον με τους γονείς και τέλος στη μίμηση της συμπεριφοράς των γονιών.

Οι επιγενετικές αλλαγές από τους γονείς διαγράφονται (reprogramming) ώστε να μην υπάρχει επιγενετική μνήμη (π.χ. για να μην επηρεαστεί το παιδί αν κάπνιζε ή έτρωγε ανθυγιεινά κάποιος από τους γονείς), να υπάρξει καινούργια αρχή και έτσι να μπορεί να διαφοροποιηθεί το γονιμοποιημένο ωάριο, στα διάφορα κύτταρα, στους ιστούς και στα όργανα του εμβρύου (totipotency of the zygote).

Αυτές διαγράφονται σε δυο φάσεις (απομεθυλίωσης): α) στους πρόγονους των σπερματοζωαρίων και των ωαρίων (primordial germ cells ή PGCs) και β) στο ζυγώτη (και στα 8 πρώτα κύτταρα του εμβρύου).

Αν συμβαίνει επιγενετική κληρομικότητα, χρειάζεται να καταλάβουμε αν και πως οι επιγενετικές αλλαγές των PGCs μπορούν ξεφύγουν από τους δυο κύκλους διαγραφής- επαναπρογραμματισμού ώστε να μην υπάρχει πλήρης διαγραφή των επιγενετικών αλλαγών.

Πάντως στα θηλαστικά περίπου το 1% των γονιδίων ξεφεύγουν από τη διαγραφή (reprogramming) των επιγενετικών αλλαγών, στην περίπτωση της γονιδιακής αποτύπωσης (Genomic imprinting). (δες πιο κάτω)

Έτσι για να θεωρηθεί ότι συμβαίνει στους ανθρώπους επιγενετική κληρονομικότητα (epigenetic inheritance) πρέπει να υπάρχουν ορισμένες προϋποθέσεις:

α) Να αποκλεισθεί τελείως η γενετική μεταφορά πληροφοριών μέσω μεταλλάξεων του DNA.

β) Να μην υπάρχει στους απογόνους το ίδιο αρχικό περιβάλλον που επηρέασε τους γονείς.

γ) Να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο του επηρεασμού στην κύηση (intrauterine exposure).

[Τα ερεθίσματα από το περιβάλλον (π.χ. διατροφή, κάπνισμα κλπ.) επηρεάζουν τα κύτταρα του εμβρύου στη διάρκεια της εμβρυογένεσης και ο επηρεασμός διαρκεί και για πολλά χρόνια μετά, στην ενήλικη ζωή.

Επιπλέον επειδή επηρεάζονται και τα αναπαραγωγικά κύτταρα του εμβρύου, φαίνεται ότι πιθανόν επηρεάζονται και τα εγγόνια, χωρίς κατ’ ανάγκην να υπάρχει transgenerational epigenetic inheritance.]

# Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω η ενεργοποίηση και απενεργοποίηση των γονιδίων επιγενετικά είναι κληρονομήσιμη στα κύτταρα κατά τη διαίρεση τους.

Σε ποντίκια έχει παρατηρηθεί ότι επιγενετικές αλλαγές των γονιών, μπορεί να κληρονομηθούν στους απογόνους (π.χ. μέσω επιγενετικών αλλαγών σε mi RNAs, ή μέσω κομματιών tRNAs ή από γενετικό υλικό ρετρο-ιών που είναι στα χρωματοσώματα του ξενιστή και μεταφέρουν την επανα-μεθυλίωση του DNA στους απογόνους κλπ.) ή με άγνωστους ακόμη μηχανισμούς.

Η μεταφορά επιγενετικών μεταβολών- χαρακτηριστικών του γονιού στα παιδιά (επιγενετική κληρομικότητα), αν συμβαίνει (και εφ’ όσον δεν συνεχίζεται το ίδιο περιβάλλον με του γονιού), λέγεται intergenerational epigenetic inheritance.

Η κληρονόμηση επιγενετικών αλλαγών στα εγγόνια (δισέγγονα αν η επιγενετική αλλαγή έγινε στην εγκυμοσύνη), αν υπάρχει (και εφ’ όσον δεν συνεχίζεται η ίδια δράση του περιβάλλοντος διαχρονικά), λέγεται transgenerational epigenetic inheritance.

Η επιγενετική κληρομικότητα (και ιδίως η transgenerational epigenetic inheritance) είναι δύσκολο να αποδειχτεί στους ανθρώπους, γιατί απαιτείται πάρα πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα παρατήρησης και ακριβής γνώση των μηχανισμών της, έτσι υπάρχει διχογνωμία αν αυτή συμβαίνει ή όχι.

Ένα σπάνιο παράδειγμα εξαίρεσης στον κανόνα είναι η επιγενετική κληρονομικότητα μέσω γονιδίων που ελέγχουν την ανάπτυξη στο έμβρυο.

[Yπάρχει transgenerational epigenetic inheritance στα igf2 αλληλόμορφα γονίδια (γονίδια που δρουν για το ίδιο χαρακτηριστικό αλλά με διαφορετικό τρόπο) όπου πάντα ο πατέρας ενεργοποιεί το igf2 γονίδιο και η μητέρα πάντα το απενεργοποιεί (γονιδιακή αποτύπωση – Genomic imprinting).

Τα igf2 αλληλόμορφα γονίδια αφορούν στην ανάπτυξη του εμβρύου και πάντα μεταφέρονται από γενιά σε γενιά με κάποιο είδος μνήμης.

Στην περίπτωση αυτή πιθανώς δεν υπάρχει η δεύτερη φάση της διαγραφής (απομεθυλίωσης) των επιγενετικών αλλαγών που γίνεται στο ζυγώτη ή συμβαίνει μέσω miRNAs ή με άλλο μηχανισμό.]

Πάντως η έρευνα πάνω στην επιγενετική κληρονομικότητα συνεχίζεται και θα έχουμε περισσότερες πληροφορίες στα επόμενα χρόνια.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΑ ΓΟΝΙΔΙΑ

Ενεργοποίηση γονιδίου σημαίνει παραγωγή mRNA από αυτό, συνεπώς και πρωτεΐνης.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια και κάθε γονίδιο (που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας), έχει από 100δες ως πάνω από 2.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια- βάσεις.

Έχουμε 2 αντίγραφα κάθε γονιδίου, ένα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα μας.

[Το γονίδιο αποτελείται από 3 μέρη, το μεσαίο τμήμα του που αντιγράφεται και έτσι δημιουργείται το mRNA, το πρώτο τμήμα που πληροφορεί ότι από εδώ θα αρχίσει ή δεν θα αρχίσει η αντιγραφή του DNA (promoter) και το τρίτο τμήμα που λέει ότι εδώ σταματά η αντιγραφή του DNA (terminator).]

Όταν το κύτταρο ή ο οργανισμός χρειάζονται την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (για την κατασκευή, λειτουργία και ρύθμιση οργάνων και ιστών), το γονίδιο που αντιστοιχεί σ’ αυτή την πρωτεΐνη, ενεργοποιείται.

# Πάντως το 98% ! περίπου των γονιδίων δεν οδηγούν σε παραγωγή πρωτεϊνών (noncoding genes).

Τα noncoding genes είναι κυρίως:

α) γονίδια ρυθμιστές [παράγουν ειδικές πρωτεΐνες που λέγονται transcription factors και ενεργοποιούν (οι activators) ή απενεργοποιούν (οι repressors) άλλα γονίδια για την “παραγωγή” πρωτεΐνης].

β) γονίδια που “παράγουν” ειδικά RNAs όπως τα tRNAs (“μεταφραστές” RNA), το rRNA (ριβοσωμιακό RNA), τα miRNAs (που σταματούν την παραγωγή πρωτεΐνης από το mRNA), τα LncRNAs (που αρχίζουν ή σταματούν την ενεργοποίηση γονιδίων).

γ) γονίδια που σχηματίζουν τα τελομερή (μαζί με ειδικές πρωτεΐνες).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nature.com/articles/s41574-018-0005-5

https://www.nature.com/articles/s41574-019-0226-2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6482346/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674918310583#!

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1411-0?error=cookies_not_supported&code=2dcb039b-0146-4a43-a78b-28037517b249

https://www.youtube.com/watch?v=gENf0DG9Xm0

https://www.youtube.com/watch?v=J9jhg90A7Lw

https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-019-0659-4

https://pdfs.semanticscholar.org/bb7d/3938e0e2a5a931d40bde663a2500f862abd7.pdf?_ga=2.213074516.1365547517.1566757629-1714741145.1557073742

https://jme.bioscientifica.com/view/journals/jme/60/2/JME-17-0189.xml